Лептиновая система и диета: мини-обзор



Оригинал: Mendoza-Herrera K, Florio AA, Moore M, Marrero A, Tamez M, Bhupathiraju SN and Mattei J (2021) The Leptin System and Diet: A Mini Review of the Current Evidence. Front. Endocrinol. 12:749050. DOI: 10.3389/fendo.2021.749050

Copyright© 2021 Mendoza-Herrera, Florio, Moore, Marrero, Tamez, Bhupathiraju and Mattei. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.

Лептин усиливает чувство насыщения и участвует в регуляции энергетического баланса и массы тела. При алиментарном (диет-индуцированном) ожирении развивается резистентность к лептину, ведущая к повышению аппетита и перееданию. Результаты рассмотренных в обзоре исследований демонстрируют наличие тесной взаимосвязи между лептином и особенностями диеты, что указывает на возможность применения диетических стратегий с целью нормализации чувствительности к лептину и терапии ожирения. Несмотря на методологические ограничения (напр., маленький размер выборки, недостаточный контроль условий проведения эксперимента) и гетерогенность экспериментальных дизайнов, исследования, проведенные на людях и животных, демонстрируют определяющую роль пищевых факторов – преобладания жира, углеводов, фруктозы и сахарозы и низкое содержание белка в пище – в развитии резистентности к гормону, в то время как ограничение калорийности рациона, наоборот, способствует реверсии лептинемии и резистентности к лептину как в краткосрочном, так и в долгосрочном периоде. Дополнительно, в статье обсуждаются влияние методологических факторов на достоверность результатов исследований, направления для будущих исследований и возможности внедрения исследовательских данных в клиническую практику.

Отсутствие единого определения резистентности к лептину и стандартизированных методов оценки его уровня в плазме крови остаются одними из главных ограничений большинства экспериментальных исследований. Кроме того, до сих пор отсутствуют данные об эффективности долгосрочного снижения калорийности рациона в общей популяции. Сегодня все большую популярность набирают альтернативные методы терапии лептинемии – препараты, повышающие чувствительность к лептину, и диета, подобранная на основе индивидуальных генетических особенностей пациента. Таким образом, связь между нутритивными факторами и чувствительности тканей к лептину, а также обратимость состояния резистентности, подчеркивают высокий потенциал диетических вмешательств в восстановлении нормальной чувствительности к гормону. Тем не менее, для внедрения этих подходов в широкую клиническую практику требуются введение стандартного, универсального определения и методов измерения резистентности к лептину и достоверные данные популяционных, трансляционных клинических исследований.

Введение

Лептин, пептидный гормон класса адипокинов, был открыт в 1994 году (1). Лептин синтезируется клетками жировой ткани (адипоцитами) и слизистой оболочки желудка (1–4). Действуя на нейроны гипоталамуса, гормон оказывает регуляторное влияние на формирование чувства насыщения, энергетический баланс и контроль массы тела, а взаимодействие лептина с инсулином обеспечивает контроль уровня глюкозы крови и липидного гомеостаза (5). В норме высвобождение лептина повышается после употребления пищи и снижается в состоянии голода, а его содержание в плазме крови коррелирует с показателем общей жировой массой тела: увеличение количества адипоцитов связано с повышением секреции лептина и отражает уровень и доступность энергетических ресурсов организма (6). Действуя на рецепторы иммунных клеток, лептин проявляет провоспалительную активность (1).

Роль лептина в патогенезе метаболических заболеваний хорошо изучена. В обзоре рассмотрены исследования, сосредоточенные на изучении регуляторной роли лептина в пищевом поведении и физиологических основ резистентности к лептину – хроническим повышением уровня гормона в результате нарушения его транспорта в мозге, снижения экспрессии рецепторов к лептину (LepRb) и активности сигнальных каскадов в гипоталамусе (7, 8). Принимая во внимание растущее количество данных, свидетельствующих о возможности реверсии резистентности к лептину с помощью диетических вмешательств, в работе дополнительно обсуждаются диетологические подходы по нормализации уровня лептина и чувствительности центральных и периферических структур к гормону.

Физиологическое действие лептина

Уровень циркулирующего лептина регулируется энергетическими запасами организма и доступностью пищевых ресурсов (9). При достаточном уровне энергии лептин секретируется в кровоток адипоцитами белой жировой ткани (конститутивная секреция). В желудке продукция гормона повышается в ответ на поступление пищи (регулируемая секреция). Благодаря устойчивости лептина к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), лептин, секретируемый в желудке, составляет преобладающую часть циркулирующего гормона, особенно после приема пищи и в процессе пищеварения (2–4).

После поступления в кровоток лептин проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в мозг, где связывается с рецепторами гипоталамуса, стимулируя чувство насыщения, снижение чувства голода и потребления пищи (8, 10, 11). Помимо центральных эффектов, лептин оказывает регуляторное влияние на периферические ткани (12, 13). Так, взаимодействуя с холецистокинином в ЖКТ, лептин повышает афферентную активность блуждающего нерва, контролирующего процессы опорожнения желудка. Последние, в свою очередь, способствуют формированию чувства насыщения (14).

Секреция лептина клетками ЖКТ в постпрандиальном периоде способствует абсорбции углеводов и белков. Данный эффект опосредован повышением экспрессии глюкозных транспортеров (GLUT-2, GLUT-5, натрий-глюкозный котранспортер 1-го типа) (15–17) и активации протонзависимых переносчиков ди- и трипептидов класса PepT1 (18). Увеличение уровня циркулирующего лептина приводит к снижению высвобождения липидов и аполипопротеинов в кровоток (19), повышению окисления жирных кислот в печени и мышцах и предотвращению формирования эктопических жировых отложений (20–22).

При голодании циркулирующий лептин стимулирует активацию пищевого поведения, направленного на восстановление и поддержание энергетического гомеостаза (8). Необходимость адаптации к периодам голода в процессе биологической эволюции определила преобладание сигнальной функции лептина в качестве маркера энергетического гомеостаза (7, 23). Можно предположить, что физиологические механизмы, опосредующие взаимосвязь между уровнем лептина и массой тела, эволюционировали преимущественно как «индикаторы» энергетических запасов организма, в то время как регуляторное влияние гормона на потребление пищи, по всей видимости, играло второстепенную функцию.

Резистентность к лептину и алиментарное ожирение

Алиментарное (диет-индуцированное) ожирение сопровождается нарушением гормональной регуляции массы тела и чувства голода (24, 25), а у коморбидных больных часто ожирению сопутствует резистентность к лептину и гиперлептинемия. Однако поскольку повышение уровня лептина при алиментарном ожирении может индуцировать развитие хронической гиперлептинемии, вопрос о целесообразности назначения экзогенного лептина людям с ожирением нуждается в дополнительном изучении (26–28).

Как показывают данные исследований на животных, аналогично инсулинорезистентности при сахарном диабете 2-го типа хроническое повышение уровня циркулирующего лептина вызывает десенситизацию рецепторов гипоталамуса, что приводит к снижению их регуляторного влияния на чувство голода и насыщения. Таким образом, потребление пищи продолжается несмотря на избыток энергетических запасов в жировой ткани (28). Сегодня уже известны и описаны многие сигнальные каскады, опосредующие физиологические эффекты лептина при ожирении, хотя некоторые механизмы до сих пор остаются неизученными (8).

Диагностика резистентности к лептину

В настоящее время не существует стандартизированных алгоритмов и критериев оценки степени резистентности к лептину (29). Среди наиболее распространенных подходов – расчет индекса свободного лептина (29), математический метод диагностики резистентности к лептину (30) и использование замещающих переменных (proxy variables), применимых в экспериментальных условиях. По этическим и практическим соображениям инвазивные методики, используемые в животных моделях, – интрацеребровентрикулярное и интраперитонеальное введение лептина, выделение микрососудов – не могут быть применены в исследованиях на людях, что ограничивает возможности прямого анализа молекулярных звеньев сигнального каскада лептина и их связи с формированием поведенческого ответа в человеческой популяции (31, 32). У людей лептинемия является высокочувствительным маркером резистентности к лептину. В животных моделях данный показатель дополняют индикаторами действия лептина – уровнем аппетита, насыщения, потребления пищи или изменения массы тела. У мышей для определения флуктуаций содержания лептина в плазме крови в ответ на потребление пищи количественно оценивают содержание мРНК лептина в слизистой оболочке желудка и желудочном соке (17, 33). Для более глубокого понимания «молекулярных, нейрональных и поведенческих механизмов» (34), опосредующих физиологический ответ на гиперлептинемию и ее маркеры, требуется более четкое определение резистентности к лептину.

Уровень лептина в крови, резистентность к лептину и макронутриенты

Развитие резистентности к лептину может быть индуцировано действием ряда диетических факторов – переедания, нутритивного статуса и состава пищи (35). Так, частое употребление простых углеводов и насыщенных жиров приводит к повышению уровня триглицеридов в плазме крови, способствуя снижению транспорта лептина через ГЭБ в мозг (36). Несмотря на большое разнообразие подходов к оценке выраженности резистентности к лептину и ее связи с диетическими факторами, влияние макронутриентов на уровень циркулирующего лептина и маркеров резистентности было неоднократно продемонстрировано в экспериментальных и клинических исследованиях. Связь между потреблением пищи и изменениями уровня секреции лептина в желудке, а также роль гормона в регуляции процессов всасывания макронутриентов в тонкой кишке, дают основание предполагать наличие общих звеньев патогенеза ожирения и резистентности к лептину (37). В Таблице 1 приведены исследования, изучающие взаимосвязь между диетическими факторами и чувствительностью к лептину.

Таблица 1. Исследования влияния микронутриентов пищи на развитие резистентности к лептину

Пищевые жиры

В животных моделях дли индукции развития алиментарного ожирения и резистентности к лептину используется диета, богатая жирами (32). Гиперлептинемия (47) и воспаление в гипоталамусе (48) сегодня рассматриваются в качестве важных медиаторов, опосредующих влияние жира, поступаемого с пищей, на чувствительность к лептину. Например, по сравнению с грызунами, содержавшимися на низкожировой диете, развитие ожирения у мышей на фоне высокожировой диеты (15 недель; 10% vs 45% жира) сопровождалось выраженным увеличением массы тела и уровня лептина в плазме крови. Кроме того, посредством подавления активации сигнального белка и активатора транскрипции 3 (STAT3) высокожировая диета способствовала развитию резистентности к экзогенному лептину. Однако несмотря на исходно высокие уровень циркулирующего лептина и массу тела животных, резистентность к лептину оставалась достоверно высокой только до 15-й недели высокожировой диеты. В то время как интрацеребровентрикулярный лептин стимулирует активацию сигнальных каскадов в гипоталамусе мышей, в течение 15 недель содержащихся на высокожировом рационе, эта активность была на 75% ниже, чем в группе низкожировой диеты (31). Авторы исследования (31) делают вывод, что прогрессирование резистентности к лептину, индуцированной высокожировой диетой, зависит от макронутриентного профиля рациона и опосредована двумя основными механизмами: снижением доступности гипоталамических центров связывания гормона и, как результат, подавлением лептин-опосредованной активации регуляторных сигнальных каскадов в гипоталамусе, и нарушением механизмов внутриклеточной сигнализации в лептин-чувствительных нейронах гипоталамуса, необходимой для активации STAT3. В другом экспериментальном исследовании на животных резистентность к периферическому (циркулирующему) лептину манифестировала в течение двух недель высокожировой диеты (56% жира, 20% кукурузного крахмала vs 10% жира, 66% кукурузного крахмала), предшествуя развитию хронической гиперлептинемии и ожирения (32).

Читайте також:  Эксперты объяснили, почему полезно рано завтракать

Согласно последним данным, в регуляции уровня циркулирующего лептина участвуют только некоторые классы пищевых жиров. В исследовании Kratz et al. основным регулятором секреции лептина при употреблении высокожировой пищи оказалась альфа-линоленовая кислота (омега-3-полиненасыщенная жирная кислота, ПНЖК; источник – рапсовое масло), но не мононенасыщенные или омега-6 ПНЖК, причем динамика изменения уровня гормона зависела от пола: у мужчин (n=30) с нормальной массой тела (индекс массы тела, ИМТ 18.5-24.9 кг/м2) пища, богатая жиром, стимулировала незначительное повышение, а у женщин (n=25) – достоверное снижение уровня лептина в плазме крови (38). Исследователи полагают, что наблюдаемый эффект может быть опосредован различиями в базальном уровне и гормональной активности лептина у мужчин и женщин (24). Однако данные об отсутствии влияния омега-6 ПНЖК на уровень лептина опровергаются результатами обзора 2016 года, в котором показано участие данного класса жирных кислот в патогенезе резистентности к лептину, инсулинорезистентности и ожирения. Вместе с тем исследование подтверждает центральную роль омега-3 ПНЖК в регуляции энергетического гомеостаза и массы тела как у людей, так и у грызунов (49). Например, по сравнению с полиненасыщенными триглицеридами (рыбий жир), добавление небольшого количества насыщенных триглицеридов (твердые жиры) в рацион крыс с нормальным весом, содержащихся на низкожировой диете, индуцировало резистентность к экзогенному лептину и повышало потребление пищи как в остром, так и в долгосрочном периоде (35).

Повышение секреции лептина в желудке, обусловленное макронутриентным составом пищи, может служить ранним маркером периферической резистентности к лептину. Le Beyec et al. проанализировал экспрессию лептина в клетках желудка и динамику изменения уровня гормона в плазме крови мышей, содержащихся на высокожировой диете (45% жира, 35% углеводов, 20% белка vs 3% жира, 48% углеводов [преимущественно крахмал], 16% белка) в течение 12 недель (33). По сравнению с контрольными мышами, получающими стандартный корм, спустя неделю высокожировой диеты у животных экспериментальной группы наблюдалось достоверное повышение уровня лептина в желудке (+70%; p<0.001). Спустя 12 недель высокожировой диеты, экспрессия лептина клетками желудка мышей, получающих высокожировую пищу, увеличивалась на 50%, в то время как секреция лептина адипоцитами белой жировой ткани повышалась только спустя четыре недели. Результаты исследования позволяют предположить, что именно хроническое повышение уровня лептина в желудке является ключевым пусковым фактором развития резистентности к лептину в тканях ЖКТ, аналогично развитию периферической резистентности афферентных нейронов ядер блуждающего нерва у крыс с алиментарным ожирением (33, 50).

Углеводы

Вопрос о влиянии углеводов пищи на динамику изменения уровня лептина до сих пор остается предметом активного изучения. У здоровых женщин высокий уровень потребления углеводов (превышение рекомендуемой суточной нормы потребления на 40%; основные источники углеводов – хлеб, рис, выпечка и сахар), но не жиров (39), способствовал повышению уровня циркулирующего лептина практический на треть (28%) и суточного расхода энергии – на 7%. Аналогично, показано более выраженное увеличение уровня лептина – до 81% – в ответ на поступление пищи, богатой углеводами (81%, 90 г раствора мальтозы + дополнительные пищевые добавки), по сравнению с изоэнергетической высокожировой пищей (79%) или голоданием (40). Несмотря на учет компонентов пищи, используемых в составе высокоуглеводной диеты, в представленных исследованиях отсутствуют данные о соотношении различных типов макронутриентов, например, сахаров, крахмала или клетчатки, которые могут оказывать разнонаправленное действие на контроль секреции лептина.

Ключевая роль в развитии диет-индуцированной резистентности к лептину на фоне высокожировой диеты отводится простым сахарам. Так, исключение из высокожирового и высокоуглеводного рациона (30% жира, 40% фруктозы, 10% других углеводов vs 30% жира, 0% сахара, 50% других углеводов) фруктозы может остановить прогрессирование резистентности к лептину и гиперлептинемии (41), а избыточное поступление сахарозы (4% жира, 30% раствор сахарозы vs 60% жира, 7% сахарозы), наоборот, способствовать развитию резистентности (43). Так, у здоровых людей добавление фруктозы в высокожировой рацион (изокалорийная высокожировая диета с добавлением 1.5 г фруктозы на кг массы тела в день) на протяжении четырех недель приводит к хроническому повышению концентрации лептина в плазме крови во периоды голодания (42).

Развитию резистентности к лептину на фоне регулярного поступления фруктозы с пищей способствует не только повышение уровня циркулирующего лептина, но его секреции в желудке. Так, у мышей, десятикратное увеличение содержания лептина в желудочном соке наблюдалось уже спустя 15 минут после перорального введения фруктозы (17), причем эффект не зависел от базального уровня лептина в плазме крове и не обнаруживался при введение галактозы. Таким образом, резистентность периферических тканей к лептину, вероятно, развивается в результате повышения секреции гормона в желудке; последняя, в свою очередь, регулируется макронутриентным составом пищи (33, 50).
Противоречивость некоторых данных экспериментальных исследований подчеркивает необходимость дальнейшего изучения роли отдельных классов углеводов и жиров пищи в развитии резистентности к лептину с учетом их биохимических и метаболических характеристик и соотношения в составе рациона.

Белок

Исследования на животных демонтируют обратную корреляцию между содержанием белка в пище и уровнем циркулирующего лептина. Так, снижение доли белка в рационе крыс с 17% до 6% приводило к 100%-му повышению уровня лептина и триглицеридов в плазме крови, количества потребляемой пищи и массы тела (44). Интересно, что в аналогичном исследовании подобный эффект наблюдался только при снижении содержания белка в пище с 20% до 5% и 8%, но не до 10% или 15% (45).

У здоровых людей изокалорийная высокобелковая диета способствует более быстрому достижению чувства насыщения, однако достоверно не влияет на содержание лептина в плазме крови. С другой стороны, снижение уровня циркулирующего лептина, потребления пищи и жировой массы тела наблюдается при неограниченном (ad libitum) потреблении высокобелковой пищи (46).

Диетические подходы по снижению уровня циркулирующего лептина с целью реверсии резистентности к гормону

Восстановление нормальной чувствительности к лептину – один из наиболее эффективных методов снижения массы тела у пациентов с ожирением (51). В животных моделях восстановлению чувствительности к лептину способствуют снижение жировой массы тела и выраженности лептинемии (8, 52). Учитывая центральную роль лептина в регуляции метаболической адаптации организма к похудению и компенсаторном повышении массы тела (53), факт увеличение скорости потери веса при снижении уровня периферического лептина не кажется столь очевидным. Данный эффект описан в модели Zhao et al. (7), показавшей, что снижение уровня биологически активного лептина при ожирении может увеличивать чувствительность периферических и центральных структур к гормону. Результаты описанных исследований дают основания рассматривать диетические подходы, направленные на снижение жировой массы или уровня циркулирующего лептина (ограничение калорий или голодание), в качестве эффективного терапевтического инструмента для реверсии резистентности к гормону (8). Исследования, изучающие влияние ограничения калорий на уровень циркулирующего лептина в краткосрочном и долгосрочном периоде, приведены в Таблице 2.

Таблица 2. Исследования, изучающие эффективность различных диетических подходов в снижении уровня лептина в плазме крови*

Краткосрочные воздействия

При краткосрочном ограничении калорий снижение уровня циркулирующего лептина опосредовано снижением уровня глюкозы в крови, а значит и секреции инсулина (54, 60). У пациентов, страдающих ожирением, 52-часовое голодание (0 ккал) приводило к снижению уровня лептина в плазме крови на 72% (54).

У молодых мужчин (n=34) ограничение калорий на 62% в течение двух дней способствовало уменьшению уровня лептина на 27.2%, независимо от динамики изменения массы тела, а спустя пять дней после возвращения к стандартной диете уровень гормона повышался на 37.6% (55). Аналогично, в исследовании Mars et al. концентрация лептина в плазме крови мужчин с нормальным весом (ИМТ<25 кг/м2) и мужчин, страдающих ожирением (n=44), снижалась на 40% (95% ДИ от -43.6 до -34.9%) спустя четыре дня ограничения калорий на 65% от стандартного рациона (56).

Долгосрочные стратегии

Результаты применения долгосрочных диетических стратегий (≈4–40 недель) демонстрируют сопоставимо высокую эффективность ограничения калорий и снижения массы тела в нормализации уровня и чувствительности тканей к лептину. Так, независимо от типа диетического вмешательства (полное голодание; ≈455 ккал, преимущественно из белков; 50% от стандартного уровня), у женщин с ожирением (n=21) ограничение калорий в течение одной недели приводило к быстрому снижению уровня лептина в плазме крови до 66%; в течение последующих трех недель низкокалорийного рациона уровень лептина постепенно снижался до ≈80% (57). По сравнению со снижением жировой массы тела, ограничение калорий оказывало более выраженное воздействие на содержание лептина в плазме крови. Wadden et al. изучил лептин-снижающий эффект 40-недельной программы по похудению в группе из 49 женщин, страдающих избыточной массой тела. Ограничение калорийности рациона до 1000 или 1200 ккал/день в течение 40 недель приводило к снижению концентрации лептина в плазме крови, причем эффект был более выражен среди женщин, потребляющих 1000 ккал/день, на 6-ю (-55.8%) и 10-ю недели (-53%) исследования. К 40-й неделе низкокалорийной диеты (1000 ккал/день) уровень лептина снижался до 37.4%. В данном исследовании изменения уровня гормона в долгосрочном периоде в большей степени модулировались снижением массы тела, нежели ограничением калорийности рациона (58).

В модели диет-индуцированного ожирения избыточная масса тела и гиперлептинемия рассматриваются в качестве ключевых предикторов развития резистентности к лептину (47), а следовательно и терапевтических мишеней при разработке диетических подходов к реверсии данного состояния. Согласно приведенным исследованиям, эффект кратковременной низкокалорийной диеты на уровень лептина в плазме крови не зависит от изменений жировой массы тела. В долгосрочном периоде, он может выражаться в восстановлении нормальной чувствительности к лептину, снижении амплитуды изменения уровня гормона в ответ на потребление пищи и потере жировой массы тела.

Обсуждение

Вклад и ограничения современных и перспективы для будущих исследований

Отсутствие универсального определения резистентности к лептину является одним из главных ограничений исследований, посвященных изучению физиологических механизмов данной патологии (29). Уровень лептина в плазме крови и желудочном соке, вместе с другими переменными, часто используются в качестве маркеров чувствительности к гормону, однако не всегда позволяют точно определить степень резистентности. Хотя исследования на животных открывают ученым широкие возможности для изучения физиологических и молекулярных механизмов резистентности к лептину, результаты, полученные с использованием инвазивных методик, не отражают реальную связь между микронутриентами пищи и чувствительностью центральных и периферических структур к гормону, а значит не могут быть экстраполированы на человеческую популяцию. Для разработки стандартизированных и универсальных методов диагностики резистентности к лептину требуются данные контролируемых клинических исследований (61).

Читайте також:  Крошечное беспроводное устройство поможет в борьбе с ожирением

Макронутриенты пищи играют важную роль в регуляции физиологической активности лептина. Низкобелковая диета, богатая жирами, углеводами, фруктозой и сахарозой, способствует повышению центральных и периферических маркеров резистентности к лептину. Однако принимая во внимание небольшой размер выборки и низкую достоверность результатов исследований, посвященных вопросу взаимосвязи между содержанием углеводов в пище и уровнем лептина, для изучения данных механизмов требуется проведение популяционных эпидемиологических исследований, позволяющих оценить изменение лабораторных маркеров резистентности на фоне высокоуглеводной диеты. Кроме того, в будущих исследованиях рекомендуется учитывать не только состав пищи, но и соотношение ключевых макронутриентов, а также оценивать влияние замены одних компонентов пищи другими. Принимая во внимание многофакторную природу физиологических механизмов, участвующих в патогенезе ожирения и реализации лептиновой сигнализации, метаболомические исследования могли бы оказаться особенно актуальными для определения метаболических маркеров резистентности к лептину (62).

В настоящее время внимание многих исследователей сосредоточено на вопросе эффективности диетических стратегий в реверсии резистентности к лептину. В систематическом обзоре и мета-анализе (59) 12 мультицентровых контролируемых клинических исследований (n=495) было показано достоверное снижение уровня лептина в плазме крови на фоне голодания или низкокалорийной диеты (стандартизированная разница средних, 3.69 нг/мл, 95% ДИ от -5.19 до -2.19, p≤0.001). Амплитуда снижения уровня лептина возрастала по мере уменьшения калорийности рациона (≤50% vs >50% рекомендуемой суточной нормы потребления), причем полное голодание было менее эффективным, чем с ограничение калорий. Однако высокая степень гетерогенности анализируемых исследований в отношении используемых диетических методов, длительности воздействия и состава групп (например, взрослые участники с нормальным весом или ожирением) затрудняет экстраполяцию результатов на общую популяцию.

Как упоминалось ранее, концентрация лептина в крови является чувствительным индикатором уровня жира в организме и доступности энергетических ресурсов (4, 6), а значит снижение калорийности рациона и массы тела могут оказывать непосредственное влияние на чувствительность к гормону (63, 64). Данный эффект реализуется посредством положительной обратной связи: снижение потребляемых калорий (и/или повышение уровня физической активности; 65) и, как следствие, потеря веса, приводят к снижению уровня циркулирующего лептина, повышению чувствительности к гормону и снижению потребления пищи. Таким образом, снижение массы тела является ключевым фактором, способствующим нормализации уровня лептина, а в долгосрочном периоде потеря веса и ограничение калорийности рациона могут способствовать менее выраженному снижению уровня лептина в ответ на низкокалорийную пищу. Однако при выборе диетических подходов следует учитывать возможность формирования физиологической адаптации механизмов регуляции уровня лептина к снижению жировой массы тела, а также влияние поведенческих факторов – снижения энергозатрат, повышения аппетита и низкой приверженности назначенной стратегии – на эффективность терапевтического подхода (66–69).

Клиническая и практическая значимость результатов исследований

Недостаточное количество данных о влиянии макронутриентов пищи на систему лептиновой сигнализации препятствует формированию официальных рекомендаций по выбору диетических стратегий для всех категорий населения. Кроме того, для некоторых пациентов отсутствие постоянного наблюдения и консультаций высококвалифицированных специалистов на фоне терапии может иметь нежелательные психологические последствия и снижать приверженность назначенной терапии.

Хотя данный обзор сосредоточен преимущественно на рассмотрении диетических методов реверсии резистентности к лептину, отдельного внимания заслуживают исследования эффективности различных фармакологических агентов, в том числе обладающих лептин-сенситизирующим действием, в нормализации чувствительности к гормону и его уровня в плазме крови (70). Одним из таких соединений является стероидный лактон Витаферин А. У мышей Витаферин А способствует реверсии резистентности к лептину и стеатоза печени и снижению массы тела на 20-25% (71), однако безопасность данного соединения для человека не доказана (70, 71). Не менее эффективным фармакологическим агентом являются нейтрализующие антитела к лептину – в животных моделях ожирения они повышают чувствительность клеток центральной нервной системы и периферических тканей к лептину (28). При достижении достаточного уровня безопасности, медикаментозная терапия может быть применена с целью предотвращения метаболических адаптаций сигнальных путей лептина (снижение энергозатрат и повышение аппетита) к резкому снижению массы тела.

Несмотря на значительный прогресс в понимании влияния внешних факторов, в том числе диетических, на риск развития ожирения (72, 73), механизмы, опосредующие эти сложные взаимосвязи, требуют детального изучения. Повысить точность существующих диетических подходов позволит использование дополнительных маркеров – полиморфизмов в генах лептина и других гормонов, регулирующих энергетический обмен (грелин, инсулин), – разработка персонализированных диетических программ, адаптированных под генетический профиль пациента (74), и изучение молекулярных механизмов физиологического действия лептина и других гормонов ЖКТ. Дополнительно, понимание влияния факторов среды на фенотипические проявления генов позволит объяснить сходство между эффектами определенных режимов питания и мутациями в генах лептина.

Заключение

Достигнутый за последнее десятилетие прогресс в понимании биологических основ влияния диетических факторов на метаболизм лептина открывает широкие возможности для разработки новых подходов к лечению алиментарного ожирения. Взаимосвязь между макронутриентным составом пищи – высокожировой и низкобелковой диетой, избыточным потреблением углеводов (фруктозы и сахарозы) – и маркерами физиологической активности лептина, а также возможность нормализации чувствительности к лептину с помощью коррекции рациона питания, дают основания рассматривать диетические подходы в качестве эффективных стратегий контроля чувствительности к лептину. Тем не менее, для достоверной диагностики резистентности к гормону у людей требуются введение стандартного определения данного состояния и внедрение стандартизированных методов оценки клинико-лабораторных маркеров чувствительности к лептину, а для применения диетических подходов в общей популяции необходимы данные трансляционных и клинических исследований.

Список литературы

1. Mancuso P. The Role of Adipokines in Chronic Inflammation. ImmunoTargets Ther (2016) 5:47. doi: 10.2147/ITT.S73223
2. Bado A, Levasseur S, Attoub S, Kermorgant S, Laigneau J-P, Bortoluzzi M-N, et al. The Stomach Is a Source of Leptin. Nature (1998) 394(6695):790–3. doi: 10.1038/29547
3. Cinti S, De Matteis R, Pico C, Ceresi E, Obrador A, Maffeis C, et al. Secretory Granules of Endocrine and Chief Cells of Human Stomach Mucosa Contain Leptin. Int J Obes (2000) 24(6):789–93. doi: 10.1038/sj.ijo.0801228
4. Cammisotto PG, Renaud C, Gingras D, Delvin E, Levy E, Bendayan M. Endocrine and Exocrine Secretion of Leptin by the Gastric Mucosa. J Histochem Cytochem (2005) 53(7):851–60. doi: 10.1369/jhc.5A6620.2005
5. Prolo P, Wong M-L, Licinio J. Leptin. Int J Biochem Cell Biol (1998) 30(12):1285–90. doi: 10.1016/S1357-2725(98)00094-6
6. Park H-K, Ahima RS. Physiology of Leptin: Energy Homeostasis, Neuroendocrine Function and Metabolism. Metabolism (2015) 64(1):24–34. doi: 10.1016/j.metabol.2014.08.004
7. Zhao S, Kusminski CM, Elmquist JK, Scherer PE. Leptin: Less Is More. Diabetes (2020) 69(5):823–9. doi: 10.2337/dbi19-0018
8. Andreoli MF, Donato J, Cakir I, Perello M. Leptin Resensitisation: A Reversion of Leptin-Resistant States. J Endocrinol (2019) 241(3):R81–96. doi: 10.1530/JOE-18-0606
9. Frederich RC, Hamann A, Anderson S, Löllmann B, Lowell BB, Flier JS. Leptin Levels Reflect Body Lipid Content in Mice: Evidence for Diet-Induced Resistance to Leptin Action. Nat Med (1995) 1(12):1311–4. doi: 10.1038/nm1295-1311
10. Elmquist JK, Bjørbæk C, Ahima RS, Flier JS, Saper CB. Distributions of Leptin Receptor mRNA Isoforms in the Rat Brain. J Comp Neurol (1998) 395(4):535–47. doi: 10.1002/(SICI)1096-9861(19980615)395:4<535::AID-CNE9>3.0.CO;2-2
11. Hileman SM, Pierroz DD, Masuzaki H, Bjørbæk C, El-Haschimi K, Banks WA, et al. Characterizaton of Short Isoforms of the Leptin Receptor in Rat Cerebral Microvessels and of Brain Uptake of Leptin in Mouse Models of Obesity. Endocrinology (2002) 143(3):775–83. doi: 10.1210/endo.143.3.8669
12. Bjorbæk C, Kahn BB. Leptin Signaling in the Central Nervous System and the Periphery. Recent Prog Horm Res (2004) 59:305–32. doi: 10.1210/rp.59.1.305
13. Kim M-H, Kim H. Role of Leptin in the Digestive System. Front Pharmacol (2021) 12. doi: 10.3389/fphar.2021.660040
14. Goyal RK, Guo Y, Mashimo H. Advances in the Physiology of Gastric Emptying. Neurogastroenterol Motil (2019) 31(4):e13546. doi: 10.1111/nmo.13546
15. Pearson PY, O’Connor DM, Schwartz MZ. Novel Effect of Leptin on Small Intestine Adaptation. J Surg Res (2001) 97(2):192–5. doi: 10.1006/jsre.2001.6153
16. Alavi K, Schwartz MZ, Prasad R, O’connor D, Funanage V. Leptin: A New Growth Factor for the Small Intestine. J Pediatr Surg(2002) 37(3):327–30. doi: 10.1053/jpsu.2002.30805
17. Sakar Y, Nazaret C, Lettéron P, Ait Omar A, Avenati M, Viollet B, et al. Positive Regulatory Control Loop Between Gut Leptin and Intestinal GLUT2/GLUT5 Transporters Links to Hepatic Metabolic Functions in Rodents. PLoS One (2009) 4(11):e7935. doi: 10.1371/journal.pone.0007935
18. Buyse M, Berlioz F, Guilmeau S, Tsocas A, Voisin T, Péranzi G, et al. PepT1-Mediated Epithelial Transport of Dipeptides and Cephalexin Is Enhanced by Luminal Leptin in the Small Intestine. J Clin Invest (2001) 108(10):1483–94. doi: 10.1172/JCI13219
19. Stan S, Levy E, Bendayan M, Zoltowska M, Lambert M, Michaud J, et al. Effect of Human Recombinant Leptin on Lipid Handling by Fully Differentiated Caco-2 Cells. FEBS Lett (2001) 508(1):80–4. doi: 10.1016/S0014-5793(01)03032-0
20. Minokoshi Y, Kim Y-B, Peroni OD, Fryer LGD, Müller C, Carling D, et al. Leptin Stimulates Fatty-Acid Oxidation by Activating AMP-Activated Protein Kinase. Nature (2002) 415(6869):339–43. doi: 10.1038/415339a
21. Muoio DM, Dohn GL, Fiedorek FT, Tapscott EB, Coleman RA. Leptin Directly Alters Lipid Partitioning in Skeletal Muscle. Diabetes(1997) 46(8):1360–3. doi: 10.2337/diab.46.8.1360
22. Lee Y, Yu X, Gonzales F, Mangelsdorf DJ, Wang M-Y, Richardson C, et al. Pparα Is Necessary for the Lipopenic Action of Hyperleptinemia on White Adipose and Liver Tissue. Proc Natl Acad Sci (2002) 99(18):11848–53. doi: 10.1073/pnas.182420899
23. Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C, Qu D, Lowell B, Maratos-Flier E, et al. Role of Leptin in the Neuroendocrine Response to Fasting. Nature (1996) 382(6588):250–2. doi: 10.1038/382250a0
24. Childs GV, Odle AK, MacNicol MC, MacNicol AM. The Importance of Leptin to Reproduction. Endocrinology (2021) 162(2):bqaa204. doi: 10.1210/endocr/bqaa204
25. Gale SM, Castracane VD, Mantzoros CS. Energy Homeostasis, Obesity and Eating Disorders: Recent Advances in Endocrinology. J Nutr (2004) 134(2):295–8. doi: 10.1093/jn/134.2.295
26. Farooqi IS, Matarese G, Lord GM, Keogh JM, Lawrence E, Agwu C, et al. Beneficial Effects of Leptin on Obesity, T Cell Hyporesponsiveness, and Neuroendocrine/Metabolic Dysfunction of Human Congenital Leptin Deficiency. J Clin Invest (2002) 110(8):1093–103. doi: 10.1172/JCI0215693
27. Sáinz N, González-Navarro CJ, Martínez JA, Moreno-Aliaga MJ. Leptin Signaling as a Therapeutic Target of Obesity. Expert Opin Ther Targets (2015) 19(7):893–909. doi: 10.1517/14728222.2015.1018824
28. Zhao S, Zhu Y, Schultz RD, Li N, He Z, Zhang Z, et al. Partial Leptin Reduction as an Insulin Sensitization and Weight Loss Strategy. Cell Metab (2019) 30(4):706–19. doi: 10.1016/j.cmet.2019.08.005
29. Gruzdeva O, Borodkina D, Uchasova E, Dyleva Y, Barbarash O. Leptin Resistance: Underlying Mechanisms and Diagnosis. Diabetes Metab Syndr Obes Targets Ther (2019) 12:191. doi: 10.2147/DMSO.S182406
30. Jacquier M, Soula HA, Crauste F. A Mathematical Model of Leptin Resistance. Math Biosci (2015) 267:10–23. doi: 10.1016/j.mbs.2015.06.008
31. El-Haschimi K, Pierroz DD, Hileman SM, Bjørbæk C, Flier JS. Two Defects Contribute to Hypothalamic Leptin Resistance in Mice With Diet-Induced Obesity. J Clin Invest (2000) 105(12):1827–32. doi: 10.1172/JCI9842
32. Lin L, Martin R, Schaffhauser AO, York DA. Acute Changes in the Response to Peripheral Leptin With Alteration in the Diet Composition. Am J Physiol Integr Comp Physiol (2001) 280(2):R504–9. doi: 10.1152/ajpregu.2001.280.2.R504
33. Le Beyec J, Pelletier AL, Arapis K, Hourseau M, Cluzeaud F, Descatoire V, et al. Overexpression of Gastric Leptin Precedes Adipocyte Leptin During High-Fat Diet and Is Linked to 5HT-Containing Enterochromaffin Cells. Int J Obes (2014) 38(10):1357–64. doi: 10.1038/ijo.2014.14
34. Myers MG Jr., Heymsfield SB, Haft C, Kahn BB, Laughlin M, Leibel RL, et al. Defining Clinical Leptin Resistance-Challenges and Opportunities. Cell Metab (2012) 15(2):150. doi: 10.1016/j.cmet.2012.01.002
35. Vasselli JR, Scarpace PJ, Harris RBS, Banks WA. Dietary Components in the Development of Leptin Resistance. Adv Nutr (2013) 4(2):164–75. doi: 10.3945/an.112.003152
36. Banks WA, Coon AB, Robinson SM, Moinuddin A, Shultz JM, Nakaoke R, et al. Triglycerides Induce Leptin Resistance at the Blood-Brain Barrier. Diabetes (2004) 53(5):1253–60. doi: 10.2337/diabetes.53.5.1253
37. Yuan C-S, Attele AS, Dey L, Xie J-T. Gastric Effects of Cholecystokinin and Its Interaction With Leptin on Brainstem Neuronal Activity in Neonatal Rats. J Pharmacol Exp Ther (2000) 295(1):177–82.
38. Kratz M, von Eckardstein A, Fobker M, Buyken A, Posny N, Schulte H, et al. The Impact of Dietary Fat Composition on Serum Leptin Concentrations in Healthy Nonobese Men and Women. J Clin Endocrinol Metab (2002) 87(11):5008–14. doi: 10.1210/jc.2002-020496
39. Dirlewanger M, Di Vetta V, Guenat E, Battilana P, Seematter G, Schneiter P, et al. Effects of Short-Term Carbohydrate or Fat Overfeeding on Energy Expenditure and Plasma Leptin Concentrations in Healthy Female Subjects. Int J Obes (2000) 24(11):1413–8. doi: 10.1038/sj.ijo.0801395
40. Romon M, Lebel P, Velly C, Marecaux N, Fruchart JC, Dallongeville J. Leptin Response to Carbohydrate or Fat Meal and Association With Subsequent Satiety and Energy Intake. Am J Physiol Metab (1999) 277(5):E855–61. doi: 10.1152/ajpendo.1999.277.5.E855
41. Shapiro A, Tümer N, Gao Y, Cheng K-Y, Scarpace PJ. Prevention and Reversal of Diet-Induced Leptin Resistance With a Sugar-Free Diet Despite High Fat Content. Br J Nutr (2011) 106(3):390–7. doi: 10.1017/S000711451100033X
42. Leˆ K-A, Faeh D, Stettler R, Ith M, Kreis R, Vermathen P, et al. A 4-Wk High-Fructose Diet Alters Lipid Metabolism Without Affecting Insulin Sensitivity or Ectopic Lipids in Healthy Humans. Am J Clin Nutr (2006) 84(6):1374–9. doi: 10.1093/ajcn/84.6.1374
43. Harris RBS, Apolzan JW. Changes in Glucose Tolerance and Leptin Responsiveness of Rats Offered a Choice of Lard, Sucrose, and Chow. Am J Physiol Integr Comp Physiol (2012) 302(11):R1327–39. doi: 10.1152/ajpregu.00477.2011
44. de França SA, Dos Santos MP, Garófalo MAR, Navegantes LC, do Carmo Kettelhut I, Lopes CF, et al. Low Protein Diet Changes the Energetic Balance and Sympathetic Activity in Brown Adipose Tissue of Growing Rats. Nutrition (2009) 25(11–12):1186–92. doi: 10.1016/j.nut.2009.03.011
45. Du F, Higginbotham DA, White BD. Food Intake, Energy Balance and Serum Leptin Concentrations in Rats Fed Low-Protein Diets. J Nutr (2000) 130(3):514–21. doi: 10.1093/jn/130.3.514
46. Weigle DS, Breen PA, Matthys CC, Callahan HS, Meeuws KE, Burden VR, et al. A High-Protein Diet Induces Sustained Reductions in Appetite, Ad Libitum Caloric Intake, and Body Weight Despite Compensatory Changes in Diurnal Plasma Leptin and Ghrelin Concentrations–. Am J Clin Nutr (2005) 82(1):41–8. doi: 10.1093/ajcn/82.1.41
47. Knight ZA, Hannan KS, Greenberg ML, Friedman JM. Hyperleptinemia Is Required for the Development of Leptin Resistance. PLoS One (2010) 5(6):e11376. doi: 10.1371/journal.pone.0011376
48. De Git KCG, Adan RAH. Leptin Resistance in Diet-Induced Obesity: The Role of Hypothalamic Inflammation. Obes Rev (2015) 16(3):207–24. doi: 10.1111/obr.12243
49. Simopoulos AP. An Increase in the Omega-6/Omega-3 Fatty Acid Ratio Increases the Risk for Obesity. Nutrients (2016) 8(3):128. doi: 10.3390/nu8030128
50. De Lartigue G, Barbier de la Serre C, Espero E, Lee J, Raybould HE. Leptin Resistance in Vagal Afferent Neurons Inhibits Cholecystokinin Signaling and Satiation in Diet Induced Obese Rats. PLoS One (2012) 7(3):e32967. doi: 10.1371/journal.pone.0032967
51. 50. Chhabra KH, Adams JM, Jones GL, Yamashita M, Schlapschy M, Skerra A, et al. Reprogramming the Body Weight Set Point by a Reciprocal Interaction of Hypothalamic Leptin Sensitivity and Pomc Gene Expression Reverts Extreme Obesity. Mol Metab (2016) 5(10):869–81. doi: 10.1016/j.molmet.2016.07.012
52. Montez JM, Soukas A, Asilmaz E, Fayzikhodjaeva G, Fantuzzi G, Friedman JM. Acute Leptin Deficiency, Leptin Resistance, and the Physiologic Response to Leptin Withdrawal. Proc Natl Acad Sci (2005) 102(7):2537–42. doi: 10.1073/pnas.0409530102
53. Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, Purcell K, Shulkes A, Kriketos A, et al. Long-Term Persistence of Hormonal Adaptations to Weight Loss. N Engl J Med (2011) 365(17):1597–604. doi: 10.1056/NEJMoa1105816
54. Boden G, Chen X, Mozzoli M, Ryan I. Effect of Fasting on Serum Leptin in Normal Human Subjects. J Clin Endocrinol Metab(1996) 81(9):3419–23. doi: 10.1210/jcem.81.9.8784108
55. Mars M, de Graaf C, de Groot LC, Kok FJ. Decreases in Fasting Leptin and Insulin Concentrations After Acute Energy Restriction and Subsequent Compensation in Food Intake. Am J Clin Nutr (2005) 81(3):570–7. doi: 10.1093/ajcn/81.3.570
56. Mars M, De Graaf C, De Groot C, Van Rossum CTM, Kok FJ. Fasting Leptin and Appetite Responses Induced by a 4-Day 65%-Energy-Restricted Diet. Int J Obes (2006) 30(1):122–8. doi: 10.1038/sj.ijo.0803070
57. Wisse BE, Campfield LA, Marliss EB, Morais JA, Tenenbaum R, Gougeon R. Effect of Prolonged Moderate and Severe Energy Restriction and Refeeding on Plasma Leptin Concentrations in Obese Women. Am J Clin Nutr (1999) 70(3):321–30. doi: 10.1093/ajcn/70.3.321
58. Wadden TA, Considine RV, Foster GD, Anderson DA, Sarwer DB, Caro JS. Short- and Long-Term Changes in Serum Leptin in Dieting Obese Women: Effects of Caloric Restriction and Weight Loss. J Clin Endocrinol Metab (1998) 83(1):214–8. doi: 10.1210/jcem.83.1.4494
59. Varkaneh HK, Tinsley GM, Santos HO, Zand H, Nazary A, Fatahi S, et al. The Influence of Fasting and Energy-Restricted Diets on Leptin and Adiponectin Levels in Humans: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Nutr (2020) 40(4):1811–21. doi: 10.1016/j.clnu.2020.10.034
60. Dubuc GR, Phinney SD, Stern JS, Havel PJ. Changes of Serum Leptin and Endocrine and Metabolic Parameters After 7 Days of Energy Restriction in Men and Women. Metabolism (1998) 47(4):429–34. doi: 10.1016/s0026-0495(98)90055-5
61. Cersosimo E, Solis-Herrera C, Trautmann ME, Malloy J, Triplitt CL. Assessment of Pancreatic β-Cell Function: Review of Methods and Clinical Applications. Curr Diabetes Rev (2014) 10(1):2–42. doi: 10.2174/1573399810666140214093600
62. Li J, Guasch-Ferré M, Chung W, Ruiz-Canela M, Toledo E, Corella D, et al. The Mediterranean Diet, Plasma Metabolome, and Cardiovascular Disease Risk. Eur Heart J (2020) 41(28):2645–56. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa209
63. Maffei áM, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y, et al. Leptin Levels in Human and Rodent: Measurement of Plasma Leptin and Ob RNA in Obese and Weight-Reduced Subjects. Nat Med (1995) 1(11):1155–61. doi: 10.1038/nm1195-1155
64. Wing RR, Sinha MK, Considine RV, Lang W, Caro JF. Relationship Between Weight Loss Maintenance and Changes in Serum Leptin Levels. Horm Metab Res (1996) 28(12):698–703. doi: 10.1055/s-2007-979881
65. Fedewa MV, Hathaway ED, Ward-Ritacco CL, Williams TD, Dobbs WC. The Effect of Chronic Exercise Training on Leptin: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Sport Med (2018) 48(6):1437–50. doi: 10.1007/s40279-018-0897-1
66. Hall KD, Schoeller DA, Brown AW. Reducing Calories to Lose Weight. JAMA (2018) 319(22):2336–7. doi: 10.1001/jama.2018.4257
67. Guo J, Brager DC, Hall KD. Simulating Long-Term Human Weight-Loss Dynamics in Response to Calorie Restriction. Am J Clin Nutr (2018) 107(4):558–65. doi: 10.1093/ajcn/nqx080
68. Hall KD, Sacks G, Chandramohan D, Chow CC, Wang YC, Gortmaker SL, et al. Quantification of the Effect of Energy Imbalance on Bodyweight. Lancet (2011) 378(9793):826–37. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60812-X
69. Polidori D, Sanghvi A, Seeley RJ, Hall KD. How Strongly Does Appetite Counter Weight Loss? Quantification of the Feedback Control of Human Energy Intake. Obesity (2016) 24(11):2289–95. doi: 10.1002/oby.21653
70. Wilson C. CB1R Inverse Agonists—Antiobesity Effects Without the Neuropsychiatric Adverse Effects? Nat Rev Endocrinol (2012) 8(10):564. doi: 10.1038/nrendo.2012.145
71. Lee J, Liu J, Feng X, Salazar Hernández MA, Mucka P, Ibi D, et al. Withaferin A Is a Leptin Sensitizer With Strong Antidiabetic Properties in Mice. Nat Med (2016) 22(9):1023–32. doi: 10.1038/nm.4145
72. Loos RJF, Janssens ACJW. Predicting Polygenic Obesity Using Genetic Information. Cell Metab (2017) 25(3):535–43. doi: 10.1016/j.cmet.2017.02.013
73. Paracchini V, Pedotti P, Taioli E. Genetics of Leptin and Obesity: A HuGE Review. Am J Epidemiol (2005) 162(2):101–14. doi: 10.1093/aje/kwi174
74. Frühbeck G, Kiortsis DN, Catalán V. Precision Medicine: Diagnosis and Management of Obesity. Lancet Diabetes Endocrinol(2018) 6(3):164–6. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30312-1

Читайте також:  Способы борьбы со стрессом

Купить номер с этой статьей в pdf

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий

По теме: ( из рубрики Статьи )

Оставить отзыв

Ваш адрес email не будет опубликован.

*
*

восемнадцать − семнадцать =

Top