Современные возможности терапии больных атопическим дерматитом ингибиторами Янус-киназы

Резюме. Атопический дерматит – широко распространенный хронический дерматоз мультифакториальной природы с превалирующей долей генетического компонента и сложным патогенезом. В патогенезе атопического дерматита важную роль играет наследственная детерминированность, приводящая к нарушению состояния кожного барьера, дефектам иммунной системы (стимуляция Th2-клеток с последующей гиперпродукцией IgE); гиперчувствительность к аллергенам и неспецифическим раздражителям, колонизации кожи и слизистых патогенными микроорганизмами, а также дисбаланс вегетативной нервной системы с повышением продукции медиаторов воспаления. К генетическим факторам развития атопического дерматита относят наличие мутации гена филаггрина, приводящей к нарушению функции эпидермального барьера при атопическом дерматите, а также семейный анамнез атопического дерматита и других атопических заболеваний. С дефектами иммунной системы связано развитие воспалительной реакции в коже с участием Т-лимфоцитов. В острую фазу заболевания преобладает Th2-ответ, когда происходит стимуляция Th2-клеток с последующей гиперпродукцией специфических IgE; в хроническую – происходит переключение с Th2- на Th1-иммунный ответ. В патофизиологические механизмы атопического дерматита вовлечены ряд интерлейкинов и ИФН-γ, которым для передачи сигнала требуется участие внутриклеточной сигнальной системы JAK/STAT, в том числе Янус-киназы 1-го типа. Заболевание развивается обычно в первые 2 года жизни и в 2/3 случаев сохраняется во взрослом возрасте, при этом 45% всех случаев начала заболевания приходится на первые 6 месяцев жизни: в 60% случаев заболевание развивается в течение первого года жизни и в 85% случаев в возрасте до 5 лет. В зрелом возрасте кожный процесс сохраняется у 38-42% больных. С течением времени подходы к терапии дерматоза претерпевали значительные изменения. В настоящей статье приведен актуальный обзор результатов клинических исследований препарата упадацитиниб в лечении больных атопическим дерматитом взрослых и подростков.

Атопический дерматит (АтД) – мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [1].

АтД – одно из наиболее распространенных заболеваний (от 20% до 40% в структуре кожных болезней), встречающееся во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах. Распространенность АтД среди детского населения составляет до 20%, среди взрослого населения – 2-8% [1]. По данным Федерального статистического наблюдения в 2018 г. в Российской Федерации заболеваемость АтД составила 188,2 случая, а распространенность – 426,3 случая на 100 000 всего населения. Среди детей в возрасте от 0 до 14 лет заболеваемость АтД составила 774,4 случая на 100 000 соответствующего населения, а распространенность – 1589,4 случая на 100 000 всего населения. Заболеваемость АтД среди детей в возрасте от 15 до 17 лет в Российской Федерации составила 374,1 случая, а распространенность – 1134,0 случая на 100 000 соответствующего населения [1, 2]. Таким образом, заболеваемость и распространенность АтД в РФ особенно высока у детей и подростков, что делает актуальным поиск новых подходов к терапии данного заболевания.

В патогенезе АтД важную роль играет наследственная детерминированность, приводящая к нарушению состояния кожного барьера, дефектам иммунной системы (стимуляция Th2-клеток с последующей гиперпродукцией IgE); гиперчувствительность к аллергенам и неспецифическим раздражителям, колонизации кожи и слизистых патогенными микроорганизмами (Staphylococcus aureus, Malassezia furfur) [1], а также дисбаланс в регуляции вегетативной нервной системы и повышенная продукция медиаторов воспаления. К генетическим факторам развития АтД относят наличие мутации гена филаггрина, приводящей к нарушению функции эпидермального барьера при АтД, а также семейный анамнез АтД и других атопических заболеваний [3]. С дефектами иммунной системы связано развитие воспалительной реакции в коже с участием Т-лимфоцитов. В острую фазу заболевания преобладает Th2-ответ, когда происходит стимуляция Th2-клеток с последующей гиперпродукцией специфических IgE; в хроническую – происходит переключение с Th2- на Th1-иммунный ответ [4]. Ключевыми цитокинами, вовлеченными в патофизиологические механизмы АтД и определяющими системный характер воспаления, являются ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-31 и ИФН-γ, которым для передачи сигнала требуется участие внутриклеточной сигнальной системы JAK/STAT, в том числе Янус-киназы 1 (JAK-1) [5].

Заболевание развивается обычно в первые 2 года жизни и в 2/3 случаев сохраняется во взрослом возрасте, при этом 45% всех случаев начала заболевания приходится на первые 6 месяцев жизни: в 60% случаев заболевание развивается в течение первого года жизни и в 85% случаев – в возрасте до 5 лет. В зрелом возрасте кожный процесс сохраняется у 38-42% больных. Проявления АтД могут возникнуть и у взрослых, однако является ли это дебютом заболевания или возобновлением процесса после длительной ремиссии на фоне кожных проявлений в младенчестве, до конца не ясно [6, 7].

Клинические и морфологические проявления АтД многообразны и зависят от возраста больных [8]. При этом показано, что чем старше больные, тем тяжелее протекает кожный процесс [9].

Наличие стигм на коже, поражение видимых участков тела, выраженный зуд, который приводит к нарушению сна, существенно ухудшают качество жизни пациента, определяя социальную дезадаптацию, плохую успеваемость в школе, трудности при выборе профессии, эмоциональные переживания и проблемы в семье [10].

Лечение АтД должно иметь комплексный и индивидуальный подход в зависимости от возраста, распространенности, тяжести заболевания и анамнестических данных, включающий устранение провоцирующих факторов (раздражителей, аллергенов, стресса), увлажнение кожи и восстановление эпидермального барьера, противовоспалительное лечение, контроль за инфекционным процессом при наличии осложнений [1].

Согласно современным отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям всем пациентам с АтД независимо от степени тяжести рекомендованы увлажняющие и смягчающие средства (эмоленты) наружно [10]. В качестве наружной терапии АтД различной степени тяжести показано лечение глюкокортикоидами, применяемыми в дерматологии, а пациентам со средней и тяжелой формой АтД – топическими ингибиторами кальциневрина [11]. Системная терапия больных АтД включает назначение антигистаминных препаратов, различные варианты фототерапии. Пациентам в возрасте от 6 лет и старше при АтД средней и тяжелой степени тяжести при отсутствии эффекта от стандартных методов лечения и при отсутствии противопоказаний рекомендуется назначение генно-инженерной биологической терапии рекомбинантным моноклональным антителом изотипа IgG4, блокирующим эффекты ИЛ-4 и ИЛ-13 (дупилумаб) [12]. При тяжелом течении АтД у взрослых и при отсутствии противопоказаний назначается иммуносупрессивная терапия циклоспорином, системные глюкокортикостероиды короткими курсами. При наличии вторичного инфицирования кожи проводится лечение антибактериальными, противомикробными и антимикотическими препаратами, в том числе и в различных их комбинациях.

До 2021 г. возможности системной терапии больных АтД были ограничены вышеперечисленными вариантами лечения. В июне 2021 г. на территории РФ зарегистрирован препарат упадацитиниб (upadacitinib, торговое наименование Ранвэк) со следующими показаниями к применению: терапия среднетяжелого и тяжелого АтД у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия.

Упадацитиниб (УПА) является одним из новых селективных ингибиторов JAK1, прошедшим внушительную программу клинических исследований до внедрения в клиническую практику. На этапе II фазы клинических испытаний, которые были проведены как двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в терапии больных со среднетяжелым и тяжелым течением АтД, были использованы различные суточные дозы УПА: 7,5, 15 или 30 мг орально (или плацебо) в течение 16 недель, а всего под наблюдением было 167 пациентов [13]. На 16-й неделе все группы пациентов, получавших препарат УПА, демонстрировали значительные клинические преимущества по сравнению с плацебо, в то же время суточная доза УПА 30 мг обеспечивала максимальную клиническую эффективность с достижением индекса EASI 90 (Eczema Area and Severity Index, Индекс площади поражения кожи экземой и степени ее тяжести) у половины больных АтД, а также снижение выраженности симптомов заболевания, в том числе зуда, в большей степени, чем при использовании более низких доз УПА – 7,5 или 15 мг в сутки [13, 14].

Клиническая программа 3-й фазы клинических исследований УПА при среднетяжелом и тяжелом АтД у подростков старше 12 лет и взрослых пациентов состояла из нескольких исследований, как в режиме монотерапии УПА в дозировке 15 или 30 мг в сутки в сравнении с плацебо (Measure UP 1, Measure UP 2), так и при применении УПА в тех же дозировках в сочетании с топическими глюкокортикостероидами (ТКС), (AD Uр). Все перечисленные исследования проводились в группах больных АтД, имевших показания к системной терапии, включали 16-недельный заслепленный период, а затем длительный открытый период, в них принимали участие 847, 836 и 901 пациент соответственно. Первичной конечной точкой исследований на 16-й неделе являлся удельный вес пациентов, достигших показателя EASI 75 и vIGA-AD (валидизированная оценка тяжести проявлений АтД), уменьшившегося за время лечения до 0/1 степени, учитывалось также изменение выраженности зуда по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ).

Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность УПА у больных АтД, так, достижение регресса индекса EASI на 75% от исходного уровня отмечено у 69,6% получавших 15 мг в сутки и у 79,7% пролеченных дозой 30 мг в сутки, тогда как у больных, получавших плацебо, такой показатель эффективности был зафиксирован лишь в 16,3% случаев. Уменьшение выраженности кожного процесса по индексу vIGA 0/1, то есть до состояния «чистой или почти чистой кожи», было достигнуто на 16-й неделе у 48,1% и 62,0% пациентов соответственно [15].

Дополнительный анализ данных показал, что среди пациентов, получавших УПА 15 мг или 30 мг в течение 16 недель, показатель EASI 90 был достигнут в 51,3% и 65,8% случаев соответственно [15].

Важной особенностью терапии УПА оказалось значимое снижение выраженности зуда у части пациентов с АтД уже на 2-3 день лечения, причем зуд уменьшался по данным ЧРШ более чем на 4 пункта у 52,2% пациентов, принимавших 15 мг УПА, и у 60,0% больных на суточной дозе 30 мг на сроке 16 недель терапии. Эффективность УПА на 16-й неделе лечения была сопоставима у взрослых и подростков, причем у подростков в возрасте от 12 до 18 лет со среднетяжелым и тяжелым АтД доля достигших EASI 75 составила 83,3% (30 мг УПА) и 71,4% (15 мг УПА).

Клиническое исследование AD Uр было посвящено оценке эффективности/безопасности УПА в дозах 15 мг или 30 мг в комбинации с ТГС у подростков и взрослых со среднетяжелым и тяжелым АтД, являющихся кандидатами для назначения системной терапии. В исследовании принял участие 901 пациент, получавший на первом этапе 15 или 30 мг УПА в сочетании с ТКС средней силы с переходом на слабые ТКС или указанные ТКС и плацебо.

Эффективность комбинированной терапии, определяемая по EASI 75, была продемонстрирована более чем у 40% больных уже после 2-й недели недели лечения и у 77,1% (30 мг УПА) и 64,6% (15 мг УПА) к 16-й неделе. По данным субанализа исследования AD Up эффективность УПА в сочетании с ТКС к 16-й неделе была сопоставима у взрослых и подростков с АтД по данным динамики EASI 75, vIGA-AD 0/1. Та же тенденция отмечалась по показателям снижения интенсивности зуда по ЧРШ у подростков и взрослых и составила 54,5-65,1% соответственно [16, 17].

Важной частью программы клинических испытаний УПА было исследование по оценке эффективности/безопасности данного препарата по сравнению с дупилумабом у взрослых со среднетяжелым и тяжелым АтД, являющихся кандидатами для назначения системной терапии (Heads Up). В исследовании приняли участие 692 пациента, рандомизированных на группы: терапия УПА 30 мг в сутки и введение подкожно плацебо; терапия препаратом дупилумаб (300 мг п/к каждые 2 недели) и плацебо вместо УПА. УПА в дозе 30 мг в сутки в режиме монотерапии показал превосходство по сравнению с дупилумабом (300 мг 1 раз в 2 недели) по первичной и всем вторичным конечным точкам на 16-й неделе. Регресс кожного процесса по показателям EASI 75, EASI 90, vIGA-AD 0/1, уменьшение выраженности зуда по ЧРШ при лечении УПА продемонстрировали достоверно более высокую эффективность терапии УПА больных с АтД [17].

Мониторирование нежелательных явлений (НЯ) в процессе проведения клинических исследований во время двойного слепого периода до 16 недель показало, что УПА в дозах 15 и 30 мг хорошо переносился пациентами. Частота серьезных нежелательных явлений НЯ и НЯ, приведших к прекращению приема исследуемых препаратов, была одинаковой в различных группах как при лечении только УПА, так и при дополнительном использовании ТКС. Наиболее часто регистрируемыми НЯ, возникающими при лечении (≥ 5% в любой группе терапии), были акне, которые в среднем возникали у 10,0-14,0% больных; назофарингит (5,0-8,0%), инфекции верхних дыхательных путей (7,0-12,0%), были зарегистрированы немногочисленные случаи возникновения герпеса полости рта, некритичного повышения уровня креатинфосфокиназы в крови (3,0-6,0%), головные боли (4,0-7,0%). Частота развития НЯ, приводящих к прекращению терапии, составила около 1% пациентов в различных группах, получавших УПА, УПА и ТКС, тогда как в группах, получавших плацебо, этот показатель фиксировался у 2% больных [16].

Заключение

Подходы к терапии АтД должны иметь комплексный и индивидуальный характер с учетом возраста пациентов, распространенности тяжести заболевания. Новые парадигмы лечения необходимы для предотвращения прогрессирования заболевания до более тяжелых, инвалидизирующих форм дерматоза. Расширение спектра патогенетической терапии с включением ингибитора Янус-киназы 1-го типа упадацитиниба полностью отвечает современным тенденциям дерматологии, эффективно и с приемлемым профилем безопасности как у взрослых, так и у подростков 12-18 лет с АтД среднетяжелого и тяжелого течения.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. Клинические рекомендации 2021 «Атопический дерматит». https://www.cr.minzdrav.gov.ru/clin_recomend–2021. [Clinical practice guidelines 2021 «Atopic dermatitis». https://www.cr.minzdrav.gov.ru/clin_recomend–2021.]
2. Хамаганова И. В., Новожилова О. Л., Воронцова И. В. Эпидемиология атопического дерматита // Клиническая дерматология и венерология. 2017; 4 (16): 21-25. [Khamaganova I. V., Novozhilova O. L., Vorontsova I. V. Epidemiology of atopic dermatitis // Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2017; 4 (16): 21-25.]
3. Palmer C. N., Irvine A. D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis // Nat. Genet. 2006; 38: 441-446.
4. McGirt L. Y., Beck L. A. Innate immune defects in atopic dermatitis // J Allergy ClinImmunol. 2006; 118: 202-208.
5. Bao L., Zhang H., Chan L. S. The involvement of the JAK-STAT signaling pathway in chronic inflammatory skin disease atopic dermatitis // JAKSTAT. 2013; 2 (3): e24137.
6. Ненашева Н. Н. Особенности атопического дерматита у взрослых пациентов. Эффективная фармакотерапия // Дерматовенерология и дерматокосметология. 2012; 3: 6-15. [Nenasheva N. N. Features of atopic dermatitis in adult patients. Effective pharmacotherapy // Dermatovenerologiya i dermatokosmetologiya. 2012; 3: 6-15.]
7. Lebwohl M. G., Del Rosso J. Q., Abramovits W. et al. Pathways to managing atopic dermatitis: consensus from the experts // J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2013; 6 (Suppl. 7): 2-18.
8. Кениксфест Ю. В. Типы течения атопического дерматита у детей (Катамнестическое исследование. Клинико-иммунологические особенности). Автореф. дисс. … к.м.н: 14.01.10. Екатеринбург, 2002. 24 с. [Keniksfest Yu. V. Types of atopic dermatitis in children (Follow-up study. Clinical and immunological features). Avtoref. diss. … k.m.n: 14.01.10. Yekaterinburg, 2002. P. 24.]
9. Eckert L., Gupta S., Amand C. et al. The burden of atopic dermatitis in US adults: Health care resource utilization data from the 2013 National Health and Wellness Survey // J. Acad. Dermatol. 2018; 78 (1): 54-61.
10. Giam Y. C., Hebert A. A., Dizon M. V. A review on the role of moisturizers for atopic dermatitis // Asia Pac Allergy. 2016; 6 (2): 120-128.
11. Dabade T. S., Davis D. M., Wetter D. A. et al. Wet dressing therapy in conjunction with topical corticosteroids is effective for rapid control of severe pediatric atopic dermatitis: experience with 218 patients over 30 years at Mayo Clinic // J Am Acad Dermatol. 2012; 67: 100-106.
12. Guttman-Yassky E., Thaçi D., Pangan A. L., et al. Upadacitinib in adults with moderate to severe atopic dermatitis: 16-week results from a randomized, placebo-controlled trial // J Allergy ClinImmunol. 2020; 145: 877-884.
13. Nezamololama N., Fieldhouse K., Metzger K., Gooderham M. Emerging systemic JAK inhibitors in the treatment of atopic dermatitis: a review of abrocitinib, baricitinib, and upadacitinib // Drugs in Context. 2020; 9: 2020-8-5. DOI: 10.7573/dic.2020-8-5.
14. Guttman-Yassky E., et al. Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate, double-blind, randomized controlled phase 3 studies // Lancet. DOI: 10.1016/s0140-6736(21)00588-2.
15. Guttman-Yassky E., Teixeira H. D, Simpson E. L., et al. Safety and Efficacy of Upadacitinib Monotherapy in Adolescents and Adults with Moderate-to-severe Atopic Dermatitis: Results From 2 Pivotal, Phase 3, Randomized, Double-blinded, Placebo-controlled Studies (Measure Up 1 and Measure Up 2). Oral presentation at: EADVirtual; Oct 29-31, 2020. D3T03.4B.
16. Reich K., Teixeira H. D., de Bruin-Weller M., et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2021; 397 (10290): 2169-2181.
17. Blauvelt A., Teixeira H. D., Simpson E. L., Antonio, et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib vs Dupilumab in AdultsWith Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. doi:10.1001/jamadermatol.2021.3023. Published online August 4, 2021. Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 08/17/2021.

Н. В. Зильберберг, доктор медицинских наук, профессор
М. М. Кохан, доктор медицинских наук, профессор
Ю. В. Кениксфест¹, доктор медицинских наук, профессор

ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург, Россия

¹Контактная информация: keniksfest@mail.ru

Современные возможности терапии больных атопическим дерматитом ингибиторами Янус-киназы/ Н. В. Зильберберг, М. М. Кохан, Ю. В. Кениксфест
Для цитирования: Зильберберг Н. В., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В. Современные возможности терапии больных атопическим дерматитом ингибиторами Янус-киназы // Лечащий Врач. 2021; 9 (24): 68-71. DOI: 10.51793/OS.2021.24.9.012
Теги: кожа, дерматоз, иммунная система, взрослые, подростки