Роль бета-адреноблокаторів у веденні пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями у відповідності з сучасними клінічними рекомендаціями

Зубарєва Наталія Олександрівна – головний позаштатний клінічний фармаколог міністерства охорони здоров’я Краснодарського краю, лікар-фарамаколог ГБУЗ «Науково-дослідний інститут – Крайова клінічна лікарня №1 ім. проф. С. В. Очаповского», Краснодар

Бабич Ганна Едуардівна – лікар-кардіолог ГБУЗ «Науково-дослідний інститут – Крайова клінічна лікарня №1 ім. проф. С. В. Очаповского», Краснодар

Е-mail: anna-babich1@yandex.ru

Резюме

Роль антагоністів β-адренорецепторів у терапії серцево-судинних захворювань неодноразово піддавалася перегляду. З появою широкого спектра високоефективних лікарських засобів для лікування артеріальної гіпертензії b-адреноблокатори були усунені з першої лінії лікування есенціальної гіпертонії. Однак вони залишаються препаратами першого вибору у клінічних рекомендаціях щодо ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності, і фібриляції передсердь, а також при артеріальній гіпертонії, ускладненої серцевою недостатністю, стенокардією або попереднім інфарктом міокарда. При відповідних показаннях, кардіоселективні b-блокатори допускаються до призначення пацієнтам з цукровим діабетом або хронічною обструктивною хворобою легенів. Ми розглядаємо сучасну доказову базу використання b-блокаторів з фокусом на метопрололу тартрат (Эгилок) у клінічних ситуаціях повсякденної практики лікаря-інтерніста.

Препарати, що блокують адренергічні b-рецептори, десятиліттями використовувалися для лікування серцево-судинних захворювань. Розвиток стратегій первинної профілактики і ранньої діагностики, а також поява нових і ефективних терапевтичних засобів призвело до значного збільшення показників виживаності і тривалості життя пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями з подальшим збільшенням поширеності цих станів [1]. Пацієнти, у яких розвивається серцево-судинна патологія, зазвичай потребують довічної терапії, і для кожного хворого важливо знайти оптимальне індивідуальне лікування. Згідно з новими клінічними рекомендаціями Російського кардіологічного товариства «Артеріальна гіпертензія у дорослих» (2020 р.), b-блокатори в якості антигіпертензивного засобу включаються тільки на 3-му кроці в комбінації з інгібітором ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) або блокатором ангиотензиновых рецепторів (БРА), блокатор кальцієвих каналів (БКК), діуретиком [2]. Схема покрокової антигіпертензивної терапії, рекомендована Європейським товариством кардіологів представлена в таб. №1 [3]. Дані рекомендації були засновані на метааналізи, демонструють, що b-блокатори можуть поступатися іншим класам лікарських засобів за показниками загальної смертності, серцево-судинних подій і наслідків інсульту при неускладненій артеріальної гіпертензії (АГ). У теж час більшість проаналізованих даних отримано з досліджень з використанням атенололу та пропранололу, як відомо, найменш селективних представників групи, отже, найбільш небезпечних щодо розвитку побічних ефектів [3]. В реальній клінічній практиці велике кількість винятків із правила не стартувати з бета-адреноблокатора при АГ, так як ця група препаратів має супроводжувати антигипертензивную терапію на будь-якому етапі для хворих, у яких є поширена коморбидность, а саме, стенокардія напруги, перенесений інфаркт міокарда, серцева недостатність, тахиформы порушення ритму. Переважними ситуаціями для призначення b-блокатора є симптомная стенокардія напруги, перенесений інфаркт міокарда (ІМ), хронічна серцева недостатність (ХСН), фібриляція передсердь (ФП), аневризма аорти, контроль ЧСС, а також лікування АГ у жінок дітородного віку, особливо які планують вагітність.

Таблиця 1

Вибір лікування для пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями має ґрунтуватися на наявність і величину всіх факторів ризику і супутніх станів, а також на індивідуальних характеристиках даних препаратів. Основні характеристики найбільш часто використовуваних у практиці лікаря-інтерніста b-блокаторів представлені в таблиці 2.

Таблиця 2

*- викопіювання проводилася з Державного реєстру лікарських засобів 14.06.2020 року [4].

У таблиці 2 звертає увагу широта показань для використання метопрололу тартрату (Эгилок):

• артеріальна гіпертензія (у монотерапії або (при необхідності) у поєднанні з іншими гіпотензивними препаратами);
• ішемічна хвороба серця: інфаркт міокарда (вторинна профілактика — комплексна терапія), профілактика нападів стенокардії;
• порушення ритму серця (надшлуночкові тахікардія, шлуночкова екстрасистолія);
• функціональні порушення серцевої діяльності, що супроводжуються тахікардією.

Крім того, на відміну від більшості інших бета-блокаторів, Эгилок має додаткові специфічні показання для ефективного використання у профілактиці приступів мігрені, гіпертиреозу (комплексна терапія).

Слід зазначити зручність прийому Эгилока для пацієнта – таблетки можна приймати з їжею або незалежно від прийому їжі, при необхідності таблетку можна розломити навпіл, що сприяє ретельному титруванню доз при підборі терапії і підвищення комплаєнса до лікування.

При м’якої або помірної ступеня артеріальної гіпертензії початкова доза Эгилока — 25-50 мг два рази в день (вранці і ввечері). При необхідності добову дозу можна поступово підвищити до 100-200 мг/добу або додати антигіпертензивний препарат з іншої клініко-фармакологічної групи.

Далі розглянемо роль b-блокаторів при ішемічній хворобі серця. Левова частка летальних наслідком, пов’язаних з серцево-судинними захворюваннями, асоційовані з ішемічною хворобою серця (ІХС). В останні кілька десятиліть спостерігалося зниження смертності від серцево-судинної патології та паралельне збільшення показників поширеності, в основному, внаслідок підвищення виживаності та тривалості життя цих пацієнтів. Антиангінальна дія b-блокаторів засноване головним чином на їх негативних инотропных і хронотропных властивості. Зниження серцевого ритму зменшує потребу кисню в міокарді. Збільшуючи час діастолічного наповнення і судинний опір, b-блокатори збільшують коронарну перфузію зон ішемії і покращують скорочувальну здатність життєздатних, «гибернирующих» областей міокарда [5-7]. b-блокатори є стандартом лікування пацієнтів зі стенокардією з метою купірування симптомів та вторинної профілактики серцево-судинних подій. Американська асоціація серця (AHA) та Європейське товариство кардіологів (ESC) рекомендують використання b-блокаторів у якості першої лінії при стабільній ІХС для контролю серцевого ритму та симптомів (рівень доказовості IA) і у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з хронічною стабільною стенокардією і попереднім інфарктом міокарда в анамнезі (рівень доказовості IA). Терапія b-блокаторами також повинна розглядатися у безсимптомних пацієнтів з великими областями ішемії (рівень доказів Ііа C) і при мікросудинної стенокардії для полегшення симптомів стенокардії напруги (I рівень доказів B) [7,8]. Згідно керівництву ESC по захворюванням периферичних артерій, b-блокатори не протипоказані пацієнтам з LEAD (хвороба артерій нижніх кінцівок) і повинні розглядатися у пацієнтів з ІХС (рівень доказовості IIa B) [9].

Найбільш часто використовуваними агентами для лікування ІХС є кардіоселективні b1-блокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності [8]. Показано, що застосування b-блокаторів у пацієнтів з ІХС дозволяє значно поліпшити параметри фізичного навантаження, такі як час початку депресії сегмента ST при стенокардії, загальний час фізичного навантаження. Водночас зменшуються симптоматичні і безсимптомні ішемічні епізоди під час повсякденної діяльності [10-12].

У пацієнтів зі стабільною стенокардією без попереднього інфаркту міокарда b-адреноблокатори в основному використовуються для полегшення симптомів стенокардії та зменшення ішемічної навантаження. На сьогоднішній день одним з добре вивчених і мають доказову базу з групи бета-блокаторів, що застосовуються при ІХС, є метопролол. У клінічному дослідженні Кулешовой Н.Л. і співавторів [13] у хворих на стенокардію напруги II–III ФК при прийомі метопрололу (Эгилока) достовірно збільшувався обсяг виконаної навантаження та час до появи депресії сегмента ST, тим самим демонструючи виражену антиишемическую активність метопрололу (Эгилока). Лікуючий лікар повинен точно дотримуватися інструкції до препарату при його призначенні пацієнту. При стенокардії початкова доза Эгилока— 25-50 мг від двох до трьох разів на добу. Залежно від ефекту, цю дозу можна поступово підвищити до 200 мг на добу або додати інший антиангінальний препарат. З метою підтримуючої терапії після перенесеного інфаркту міокарда добова доза — 100-200 мг/добу, розділена на два прийоми (вранці і ввечері).

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні SMT (Stockholm Metoprolol Trial) метопрололу в порівнянні з плацебо у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда, були включені 301 пацієнт у віці до 70 років (група метопрололу в дозі 150 мг на добу n= 154, група плацебо n=147). Раптова смерть була значно нижчою у пацієнтів, які отримують бета-блокатором у порівнянні з плацебо (21 смертельний результат проти 9, р <0,05). Частота реинфаркта без летального результату також нижче у пацієнтів на метопрололе (11,7% проти 21,1%, р <0,05). Таким чином, серед пацієнтів після ЇМ лікування метопрололом пов’язано зі значним зниженням раптової серцевої смерті і нефатального повторного інфаркту через три роки порівняно з плацебо [14].

Вплив метопрололу на смертність і захворюваність через 15 днів порівнювали з ефектом плацебо у подвійному сліпому рандомізованому міжнародному дослідженні (дослідження MIAMI) у пацієнтів з визначеним або підозрюваним гострим інфарктом міокарда (ГІМ). Лікування метопрололом (15 мг) або плацебо внутрішньовенно починали незабаром після прибуття пацієнта в лікарню протягом 24 годин після появи симптомів, а потім продовжували пероральне лікування (200 мг на день) протягом періоду дослідження (15 днів). З 5778-ми включених пацієнтів 2901 отримували плацебо і 2877 метопролол. Певний ГІМ був підтверджений у 4127-ми пацієнтів. Зареєстровано 142 летальні випадки у групі плацебо (4,9%) і 123 в групі метопрололу (4,3%) [15]. У п’ятирічному дослідженні Метопрололу тартрату MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives) показано перевагу метопрололу в порівнянні з діуретиками щодо раптової серцевої смерті, попередження інфаркту міокарда у пацієнтів з АГ. У групі пацієнтів, які отримували метопролол (n=1609) загальна смертність була нижчою на 48 %, ніж, групі, що приймає діуретик (гідрохлортіазид) (n=1625) [16]. У дослідженні GMT (Goteborg Metoprolol Trial) 1395 пацієнтів з ГІМ при поступленні були випадковим чином розподілені на 2 групи — 697 на плацебо і 698 на метопролол (15 мг в / в зі збільшенням дози до 200 мг / день) протягом 90 днів. Протягом цього періоду було зафіксовано 62 летальні випадки у групі плацебо (8,9%) і 40 в групі метопрололу (5,7%), зниження смертності на 36% (р<0,03). Цей ефект зберігався незалежно від віку та наявності в анамнезі інфаркт. Через 3 місяці всім пацієнтам було рекомендовано лікування метопрололом, а різниця в смертності між двома групами зберігалася і через рік. Раннє введення метопрололу (протягом 12-ти годин) впливало на розвиток інфаркту протягом перших 3-х днів. Метопролол також знижував частоту випадків смертельного і нефатального інфаркту протягом наступних 4-90 днів на 35%. Крім того, при прийомі метопрололу було зареєстровано менше епізодів фібриляції шлуночків, ніж у групі плацебо (шість проти 17 пацієнтів) [17].

Висновок.

Таким чином, Эгилок володіє переконливою доказовою базою і є обґрунтовано затребуваним в практичній медицині лікарським засобом у зв’язку з рядом переваг в порівнянні з іншими представниками бета-адреноблокаторів:

1. Має широкий спектр «кардіальних» свідчень: артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда (вторинна профілактика — комплексна терапія), профілактика нападів стенокардії; порушення ритму серця (надшлуночкові тахікардія, шлуночкова екстрасистолія), функціональні порушення серцевої діяльності, що супроводжуються тахікардією;
2. Наявність унікальних свідчень – профілактика нападів мігрені, рідкісних показань — комплексне лікування гіпертиреозу;
3. Зручність прийому для пацієнта – таблетки допустимо приймати з їжею або незалежно від прийому їжі, при необхідності таблетку можна розломити навпіл, що полегшує титрування в період підбору дози.
4. Схвалення як вітчизняними дозвільними організаціями, так і Управлінням з контролю за продуктами і ліками США (FDA), що резюмує дані про високий профіль ефективності та безпеки лікарського засобу.

Список літератури

1. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2010 update. A Report From the American Heart Association. Circulation. 2010;121:e1–170.
2. Клінічні рекомендації Артеріальна гіпертензія у дорослих, 2020 (https://scardio.ru/content/Guidelines/Clinic_rek_AG_2020.pdf)
3. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal (2018) 39, 3021-3104 ESC/ESH GUIDELINES doi:10.1093/eurheartj/ehy339.
4. Державний реєстр лікарських засобів — https://grls.rosminzdrav.ru.
5. Gheorghiade M, Colucci WS, Swedberg K. b-Blockers in chronic heart failure. Circulation. 2003;107:1570-5.
6. Held PH, Yusuf S. Effects of beta-blockers and calcium channel blockers in acute myocardial infarction. Eur Heart J. 1993;14 Suppl F:18-25.
7. Rosendorff C, Lackland DT, Allison M, et al. Treatment of hypertension in patients with coronary artery disease. A scientic statement from the American Heart Association, American College of Cardiology, and American Society of Hypertension. Hypertension. 2015;65:1372-407.
8. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Journal, Volume 41, Issue 3, 14 January 2020, Pages 407-477, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz425.
9. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. European Heart Journal, Volume 39, Issue 9, 01 March 2018, Pages 763-816, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx095.
10. De Vries RJ, van den Heuvel AF, Lok DJ, et al. Nifedipine gastrointestinal therapeutic system versus atenolol in stable angina pectoris. The NetherlandsWorking Group on Cardiovascular Research (WCN). Int J Cardiol. 1996;57:143-50.
11. Fox KM, Mulcahy D, Findlay I, et al. The Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedipine SR and their combination on the exercise test and the total ischaemic burden in 608 patients with stable angina. The TIBET Study Group. Eur Heart J. 1996;17:96-103.
12. Van de Ven LL, Vermeulen A, Tans JG, et al. Which drug to choose for stable angina pectoris: a comparative study between bisoprolol and nitrates. Int J Cardiol. 1995;47:217-23.
13. Кулешова Е. В., Лоховинина Н.Л., Цай н. В. Антиангинальная та антиішемічна активність Эгилока у хворих на стенокардію напруги. Клин Фармакол тер 2001;1:85-87.
14. Olsson G, Rehnqvist N, Sjogren A, Erhardy L, Lundman T, Long-term treatment with metoprolol after myocardial infarction: effect on 3 year mortality and morbidity. J Am Coll Cardiol 1985 Jun;5(6):1428-37.
15. MIAMI Metoprolol In Acute Myocardial Infarction //Eur. Heart. J. 1985;6:199.
16. Olsson G, Tuomilehto J, Berglund G, et al. Primary prevention of sudden cardiac death in hypertensive patients. Mortality results from the MAPHY study// Am J Hypertens 1991; 4: 151F8.
17. Hjalmarson et al. Goteborg Metoprolol Trial// Am. J. Cardiol 1997;13:40JF44J.